Underliggande patologi

Pompes sjukdom är en progressiv, multisystemisk, funktionsnedsättande och potentiellt dödlig neuromuskulär sjukdom.

Den beskrevs första gången 1932 av den holländske patologen Joannes C. Pompe, som rapporterade ett fall med ett 7 månader gammalt barn som dog av idiopatisk hjärthypertrofi Pompe JC. Over idiopathische hypertrofie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd 1932; 76:304-311. . Det visade sig att barnet hade en omfattande inlagring av glykogen i många vävnader, främst i skelett- och hjärtmuskulatur. 1963 kopplades sjukdomen till en nedärvd brist på det lysosomala enzymet surt alfa-glukosidas (GAA Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. ), som har till uppgift att bryta ner glykogen till glukos. Enzymbristen leder till att glykogen ansamlas  i lysosomerna, främst i muskelceller, vilket gradvis försämrar muskelfunktionen..

Patogenes

Genetisk orsak

En gen på kromosom 17 (17q25.2-q25.3) kodar för produktionen av surt alfa-glukosidas (GAA), ett enzym som har till uppgift att bryta ner glykogen till glukos inne i lysosomerna Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. --- Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71. . Mutationer i denna gen leder till att för lite eller inget GAA produceras. Glykogen ansamlas då  i lysosomerna, främst i muskelcellerna Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71. .

Skador på celler och vävnader

Eftersom glykogen hela tiden ansamlas i lysosomerna så svullnar dessa och brister, så att cellerna skadas. Detta leder i sin tur till en progressiv nedbrytning av skelett- och andningsmuskulaturen (även hjärtmuskeln, främst hos spädbarn), vilket leder till försämrad funktion Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. --- Muller-Felber W, Horvath R, Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007.17;698-706. .

Mikroskopbilden nedan visar ett exempel på ansamling av glykogen och den resulterande muskelskadan, som ofta inträffar innan några kliniska tecken eller symtom går att upptäcka:

Elektronmikroskopbild av en muskelcell hos ett spädbarn med Pompes sjukdom

Skelettmuskelcell hos ett spädbarn med Pompes sjukdom

Elektronmikroskopbilden visar ett typiskt exempel på hur en skelettmuskelcell ser ut hos ett spädbarn med Pompes sjukdom. När glykogen ansamlas i lysosomerna förstoras dessa och upptar onormalt mycket av utrymmet inne i cellerna (se pilarna). I sjukdomens tidiga faser kan det fortfarande finnas kvar några friska myofibriller, men i avancerade stadier av Pompes sjukdom har myofibrillerna nästan helt ersatts av glykogen, vilket till slut leder till att muskelfunktionen förloras. Anpassat från  Thurberg Thurberg BL, Lynch Maloney C, Vaccaro C, Afonso K, Tsai AC, Bossen E, Kishnani PS, O'Callaghan M. Characterization of pre- and post-treatment pathology after enzyme replacement therapy for Pompe disease. Lab Invest. 2006;86(12):1208-20. et al., 2006.

Glykogenuppbyggnaden vid Pompes sjukdom orsakar normalt INTE avvikelser i glukosmetabolismen, som hypoglykemi, eftersom det glykogen som lagras i lysosomerna inte ingår i glukoneogenesen.

En sjukdom, varierande progression

Varierande enzymnivå

Pompes sjukdom kännetecknas alltid av lägre GAA-aktivitet än normalt, men exakt hur mycket enzymaktivitet som återstår varierar mellan patienter och patientpopulationer:

Korrelationen mellan återstående GAA-aktivitet och kliniska manifestationer är vanligen dålig hos barn och vuxna, men spädbarn påverkas alltid kraftigt.

Sjukdomsförlopp

Patienter med klassisk infantil Pompes sjukdom saknar ofta nästan helt GAA-aktivitet. De har också ofta en påtaglig hjärtförstoring och en snabb ansamling av glykogen i skelettmusklerna, som kan vara upp till 10 gånger högre än den normala Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. . I denna patientpopulation är sjukdomsförloppet mycket snabbt, och utan behandling leder sjukdomen ofta till döden under det första Kishnani PS, Howell RR. Pompe disease in infants and children. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S35-S43. levnadsåret.

Hos barn och vuxna utvecklas sjukdomen i allmänhet långsammare än i den klassiska infantila formen, och hjärtat är inte alls eller mycket litet påverkat. Pompes sjukdom är dock alltid progressiv och förknippad med påtaglig morbiditet och/eller för tidig mortalitet Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-7. --- Wokke J, Escolar D, Pestronk A, Jaffe K, Carter G, van den Berg L, et al. Clinical features of late-onset Pompe disease: A prospective cohort study. Muscle Nerve 2008;38:1236-45. --- Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated factors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 34 .